Everolimus as a therapeutic option in refractory epilepsy in children with tuberous sclerosis: a systematic review / Everolimo como opção terapêutica na epilepsia refratária em crianças com esclerose tuberosa: uma revisão sistemática

Abstract Background Tuberous sclerosis (TS) is a multisystem genetic disease in which epilepsy is a frequent manifestation and is often difficult to control. Everolimus is a drug with proven efficacy in the treatment of other conditions related to TS, and some evidence suggests that its use benefits the treatment of refractory epilepsy in these patients. Objective To evaluate the efficacy of everolimus in controlling refractory epilepsy in children with TS. Methods A literature review was conducted in the Pubmed, BVS, and Medline databases, using the descriptors Tuberous sclerosis, Children, Epilepsy, and Everolimus. Original clinical trials and prospective studies published in Portuguese or English in the last decade that evaluated the use of everolimus as an adjuvant therapy in the control of refractory epilepsy in pediatric patients with TS were included. Results Our search screened 246 articles from electronic databases, 6 of which were chosen for review. Despite the methodological variations between the studies, most patients benefited from the use of everolimus to control refractory epilepsy, with response rates ranging from 28.6 to 100%. Adverse effects were present in all studies leading to dropouts of some patients; however, the majority were of low severity. Conclusion The selected studies suggest a beneficial effect of everolimus in the treatment of refractory epilepsy in children with TS, despite the adverse effects observed. Further studies involving a larger sample in double-blind controlled clinical trials should be performed to provide more information and statistical credibility.

Resumo Antecedentes A esclerose tuberosa (ET) é uma doença genética multissistêmica na qual a epilepsia é a manifestação neurológica mais frequente, sendo muitas vezes de difícil controle. O everolimo é uma droga com eficácia comprovada no tratamento de outras condições relacionadas à ET, e indícios sugerem benefícios de seu uso também no controle da epilepsia refratária nesses pacientes. Objetivo Avaliar a eficácia do everolimo no controle da epilepsia refratária em crianças com ET. Métodos Revisão de literatura nas bases de dados Pubmed, BVS e Medline, utilizando os descritores Tuberous sclerosis, Children, Epilepsy e Everolimus. Incluíram-se ensaios clínicos originais e estudos prospectivos publicados em português ou inglês na última década e que avaliassem o uso do everolimo como terapia adjuvante no controle da epilepsia refratária em pacientes pediátricos com ET. Resultados Nossa busca rastreou 246 artigos nas bases de dados, dos quais 6 foram escolhidos para a revisão. Apesar das variações metodológicas entre os estudos, a maioria dos pacientes tiveram benefício no uso do everolimo para controle da epilepsia refratária, com taxas de resposta variando entre 28.6 e 100%. Os efeitos adversos estiveram presentes em todos os estudos, levando à desistência de alguns pacientes, contudo a maioria foi de baixa gravidade. Conclusão Os estudos selecionados sugerem efeito benéfico do everolimo no tratamento da epilepsia refratária em crianças com ET, apesar dos efeitos adversos observados. Novos estudos envolvendo uma amostra maior em ensaios clínicos controlados duplo-cegos devem ser realizados para fornecer mais informações e credibilidade estatística.

Critical analysis of graft loss and death in kidney transplant recipients treated with mTOR inhibitors / Análise crítica da perda do enxerto e óbito em receptores de transplante renal tratados com inibidores da mTOR

Abstract Registry studies and systematic reviews have shown higher risk for mortality and graft loss in patients in use of mTOR inhibitors (mTORi) compared to calcineurin-based (CNI) immunosuppressive regimens. The majority of these studies pooled data from early trials using different strategies such as "de novo" combination of the high dose mTOR inhibitors with standard dose of CNI or high dose mTORi combined with mycophenolate. The large heterogeneity of these initial exploratory studies, many of them no longer in use, turns difficult any comparison with a well-defined standard of care regimen. The new strategies using concentration controlled reduced exposure of mTORi and CNI or early conversion from CNI to mTORi use have shown comparable patient and graft survival. Nevertheless, considering the central role of mTOR in health and disease states, more research is necessary to mitigate the adverse events and to explore further the potential beneficial effects of mTOR inhibitors.

Resumo Estudos de registro e revisões sistemáticas mostraram um aumento de mortalidade e perda do enxerto nos pacientes em uso dos inibidores da mTOR (imTOR) em comparação a regimes baseados nos inibidores de calcineurina (iCN). A maioria destes estudos reuniu dados de ensaios clínicos iniciais utilizando diferentes estratégias, tais como a combinação "de novo" de altas doses de imTOR com doses padrão de iCN ou altas doses de imTOR combinado com micofenolato. A grande heterogeneidade destes estudos exploratórios iniciais, muitos deles não mais em uso, tornam difícil qualquer comparação. As novas estratégias que utilizam a concentração controlada e reduziram a exposição tanto de imTOR quando de iCN mostraram sobrevida do paciente e enxerto comparáveis. No entanto, considerando o papel central dos imTOR nos estados de saúde e doença, é necessária mais investigação para mitigar os eventos adversos e explorar melhor seus potenciais efeitos benéficos.

Use of sirolimus in the treatment of lymphangioleiomyomatosis: favorable responses in patients with different extrapulmonary manifestations / Uso de sirolimo no tratamento de linfangioleiomiomatose: resposta favorável em pacientes com diferentes manifestações extrapulmonares

OBJECTIVE: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease that is currently considered a low-grade neoplasm with metastatic potential and variable progression. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, such as sirolimus and everolimus, have recently become a treatment option for LAM patients, especially those with extrapulmonary manifestations. The objective of the present study was to describe a case series of four patients with LAM in Brazil who showed significant improvement, particularly in their extrapulmonary manifestations, after treatment with sirolimus (at 1-4 mg/day). METHODS: We describe four cases of LAM patients with different extrapulmonary manifestations who were treated with sirolimus. RESULTS: After treatment with sirolimus for 12 months, one patient presented resolution of severe chylothorax; one had a significant reduction in renal angiomyolipoma volume; and one showed significant regression of retroperitoneal lymphangioleiomyomas and abdominal lymph node enlargement. After treatment with sirolimus for 6 months, the remaining patient had a significant reduction in the volume of a massive retroperitoneal lymphangioleiomyoma. CONCLUSIONS: Our findings confirm that mTOR inhibitors are beneficial for patients with LAM, especially those with extrapulmonary manifestations, such as renal angiomyolipoma, lymphangioleiomyomas, and chylous effusions. However, certain aspects, such as the optimal dose, duration of treatment, and long-term adverse effects, have yet to be sufficiently clarified for mTOR inhibitors to be incorporated into LAM management protocols. .

OBJETIVO: A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença rara que é atualmente considerada uma neoplasia de baixo grau com potencial metastático e evolução variável. Os inibidores de mammalian target of rapamycin (mTOR), como o sirolimo e o everolimo, recentemente se tornaram uma opção para o tratamento de pacientes com LAM, especialmente daqueles com manifestações extrapulmonares. O objetivo deste estudo foi descrever quatro casos de pacientes com LAM no Brasil que apresentaram melhora, especialmente das manifestações extrapulmonares, após tratamento com sirolimo (em doses de 1-4 mg/dia). MÉTODOS: Descrevemos quatro casos de pacientes com LAM e diferentes manifestações extrapulmonares tratados com sirolimo. RESULTADOS: Após o tratamento com sirolimo por 12 meses, um paciente apresentou resolução do quilotórax de difícil manejo, um paciente teve redução significativa do volume do angiomiolipoma renal, e uma paciente apresentou regressão importante de linfangioleiomiomas retroperitoneais e linfonodomegalias abdominais. Após tratamento com sirolimo por 6 meses, um paciente apresentou redução significativa de volumoso linfangioleiomioma retroperitoneal. CONCLUSÕES: Nossos achados confirmam que os inibidores de mTOR são benéficos para pacientes com LAM, especialmente para aqueles com manifestações extrapulmonares, tais como angiomiolipomas renais, linfangioleiomiomas e derrames de origem quilosa. Entretanto, alguns pontos, tais como a dose ideal, a duração do tratamento e os efeitos adversos em longo prazo, ainda precisam ser esclarecidos para que os inibidores de mTOR possam ser incorporados na abordagem da LAM. .